發布時間:2020/09/02作者:admin

制藥用水的全球藥典對比

2020版《中國藥典》已經面世,該藥典雖收載了0261制藥用水通則,但在制水工藝、過程控制、可操作性以及生產設施等方面都還有很大的提升空間。近幾年國際藥典的更新和技術的進步非???,制藥用水涉及藥品生產的各個環節,是保證藥品安全的重要因素。為滿足當前中國制藥行業發展的需求,完善制藥用水工藝以及過程控制,修訂完善制藥用水通則也是行業發展的需要。

我國實施《藥品生產質量管理規范》(2010年修訂)已十余年時間,參考當前國際藥典和相關國際組織對制藥用水的技術要求,結合以基于風險的原則和我國制藥用水以及設備的整體狀況,進一步完善當前藥典收載的0261制藥用水通則,加強制藥用水的源頭和過程控制要求,推進先進、節能、環保的工藝設施的應用,提高制藥用水的質量對進一步保障藥品的安全性意義重大。

制藥用水簡介

制藥用水通常指制藥工藝過程中用到的各種質量標準的水。制藥用水是制藥生產過程的重要原料,參與了整個生產工藝過程,包括原料生產、分離純化、成品制備、洗滌過程、清洗過程和消毒過程等。因此,在制藥生產過程中,制藥用水系統是至關重要的組成部分。

制藥用蒸汽系統是濕熱滅菌的一種介質,主要應用于注射用水系統、濕熱滅菌柜、生物反應器、配液罐、管路系統、過濾器等重要設備與系統的滅菌。常見的制藥用蒸汽系統主要為純蒸汽系統,純蒸汽的冷凝水直接與設備或物品表面接觸,或者接觸到用以分析物品性質的物料,純蒸汽冷凝后的水質需滿足注射用水質量標準,因此,制藥用蒸汽系統也是醫藥行業無菌生產工藝過程中一個非常重要的組成部分。

制藥用水和制藥用蒸汽的質量從藥品生產質量管理規范(GMP)和藥典的角度來看非常重要,從良好的工程管理規范(GEP)和經濟的角度來看也同樣重要,制藥生產企業必須證明其所使用的制藥用水系統與制藥用蒸汽系統能始終如一地提供達到質量標準的制藥用水與制藥用蒸汽。

通常情況下,制藥行業將制藥用水系統與制藥用蒸汽系統統稱為制藥用水系統,簡稱水系統。制備制藥用水的本質是減少或消滅潛在的污染源,歐盟和WHO將制藥用水中的雜質列為潛在雜質來源之一,基于這個問題的考慮,本書提出如何進行制藥用水制備、儲存與分配系統的設計并確保污染風險得到控制。

1.1 制藥用水的分類

對制藥用水的定義和用途,通常以藥典為準,各國藥典對制藥用水通常有不同的定義、不同的用途規定。

從使用角度分類,制藥用水主要分為散裝水與包裝水兩大類。散裝水特指制藥生產企業按相關生產工藝自制的制藥用水,例如,中國藥典認可的散裝水包括純化水和注射用水;歐盟藥典認可的散裝水包括散裝純化水、草藥提取用水和注射用水;美國藥典認可的散裝水包括散裝純化水、血液透析用水和注射用水等。包裝水也稱成品水,特指按制藥工藝生產的包裝成品水,例如,中國藥典收錄了滅菌注射用水;歐盟藥典收錄了包裝純化水和滅菌注射用水等;美國藥典收錄了抑菌注射用水、滅菌吸入用水、滅菌注射用水、滅菌沖洗用水和滅菌純化水等多種產品水(表1)。

表1 制藥用水的分類

滅菌注射用水為注射用水按照注射劑生產工藝制備所得,主要用于注射用滅菌粉末的溶劑、注射劑的稀釋劑和檢測溶劑等。例如,在細菌內毒素檢查過程中,檢查用水需使用內毒素含量小于0.015EU/ml(用于凝膠法)或0.005EU/ml(用于光度測定法)且對內毒素試驗無干擾作用的滅菌注射用水。

客觀來說,制藥工藝過程中用到的各種質量標準的水并不僅僅局限于藥典質量標準,制藥用水還可分為藥典水與非藥典水兩大類。

藥典水特指被國家或組織收錄的制藥用水,而非藥典水特指未被藥典收錄,但可用于制藥生產的制藥用水,例如飲用水、軟化水、蒸餾水和反滲透水等。非藥典水至少要符合飲用水的要求,通常還需要進行其他的加工以符合工藝要求,非藥典水中可能會包含一些用于控制微生物而添加的物質,因而不必符合所有的藥典要求。有時,非藥典水會用其所采用的最終操作單元或關鍵純化工藝來命名,例如,反滲透水;在其他情況下,非藥典水可以用水的特殊質量屬性來命名,例如,低內毒素水。值得注意的是,非藥典水不一定比藥典水的質量更差,事實上,如果應用需要,非藥典水的質量可能比藥典水的質量更高。通過合理的說明,非藥典水也可應用到整個制藥操作中,包括生產設備的清洗、實驗室應用,以及作為原料藥生產或合成的原料,但是,需要注意的是,藥典制劑的配制必須使用藥典水。無論是藥典水還是非藥典水,用戶均應制定適宜的微生物限度標準,應根據產品的用途、產品本身的性質以及對用戶潛在的危害來評估微生物在非無菌制劑中的重要性,并期望生產者根據所用制藥用水的類型來制定適當的微生物數量的警戒限和行動限,這些限度的制定應基于工藝要求和討論的系統的歷史記錄。

1.2 水系統的組成

制藥生產企業關心的制藥用水主要是原料水,即純化水、高純水和注射用水等。從功能角度分類,制藥用水系統主要由制備單元和儲存與分配單元兩部分組成(圖1);制藥用蒸汽系統主要由制備單元和分配單元兩部分組成。

圖1 制藥用水系統的組成

制備單元主要包括軟化水、純化水機、高純水機、蒸餾水機和純蒸汽發生器,其主要功能為連續、穩定地將原水"凈化"成符合企業內控指標或藥典要求的制藥用水;儲存與分配單元主要包括儲存單元、分配單元和用點管網單元,其主要功能為以一定緩沖能力,將制藥用水輸送到所需的工藝崗位,滿足相應的流量、壓力和溫度等需求,并維持制藥用水的質量始終符合藥典要求。

制藥用水極易滋生微生物,微生物指標是其最重要的質量指標之一。在制藥用水系統的設計、安裝、驗證、運行和維護中需采取各種措施抑制其微生物的繁殖。鑒于制藥用水在制藥工業中既作為原料又作為清洗劑,且極易滋生微生物,各國藥典對制藥用水的質量標準和用途都有明確的定義和要求。制藥用水與產品直接接觸,其對藥品的質量有著直接的影響,各個國家和組織的GMP將制藥用水的制備和儲存分配系統視為制藥生產的關鍵系統,對其設計、安裝、驗證、運行和維護等提出了明確要求。

1.3 藥典標準

藥典是一個國家記載藥品標準、規格的法典,一般由國家藥品監督管理局主持編纂、頒布實施,國際性藥典則由公認的國際組織或有關國家協商編訂。到20世紀90年代初,世界上至少已有38個國家編訂了國家藥典,另外還有區域性藥典3種及世界衛生組織編訂的《國際藥典》。藥品標準是藥品現代化生產和質量管理的重要組成部分,是藥品生產、供應、使用和監督管理部門共同遵循的法定依據,制定藥品標準對加強藥品質量的監督管理、保證質量、保障用藥安全有效、維護人民健康起著十分重要的作用。

藥品質量的內涵包括三方面:真偽、純度與品質優良度,三者的集中表現是使用中的有效性和安全性,因此,藥品標準一般包括以下內容:法定名稱、來源、性狀、鑒別、純度檢查、含量(效價或活性)測定、類別、劑量、規格、貯藏、制劑等。純化水與注射用水是制藥生產過程中的重要原料,其質量的優劣將直接決定最終生產的藥品質量,因此,各個國家或組織對其均有明確的規定。表2與表3列出了最新版中國藥典、歐洲藥典與美國藥典關于散裝純化水和散裝注射用水的不同質量標準。

表2散裝純化水的質量對照表

備注:

(1) 參見本章附錄一《GB 5749-2006生活飲用水衛生標準》。

(2) 純化水TOC檢測法和易氧化物檢測法兩項可選做一項。

(3) 散裝純化水電導率不符合散裝注射用水(0619)規定時,則根據5.20章節進行元素雜質風險評估。

表3散裝注射用水的質量對照表

備注:(1)商業用途的散裝注射用水。

1.4 中國藥典與制藥用水

中國藥典(Chinese Pharmacopoeia,CP)的最新版本為2020年12月30日即將正式實施的2020版《中國藥典》。與2015 年版《中國藥典》一樣,2020年版《中國藥典》由四部組成,一部為中藥,二部為化學藥品,三部為生物制品,四部為通則和輔料標準。2020版《中國藥典》新增319種,修訂3177種,不再收載10種,品種調整合并4種,共收載品種5911種。一部中藥收載2711種,其中新增117種、修訂452種。二部化學藥收載2712種,其中新增117種、修訂2387種。三部生物制品收載153種,其中新增20種、修訂126種;新增生物制品通則2個、總論4個。四部收載通用技術要求361個,其中制劑通則38個(修訂35個)、檢測方法及其他通則281個(新增35個、修訂51個)、指導原則42個(新增12個、修訂12個);藥用輔料收載335種,其中新增65種、修訂212種。

中國藥典中所收載的制藥用水包括純化水、注射用水及滅菌注射用水,與2015版《中國藥典》相比,2020版《中國藥典》在制藥用水相關規定上沒有變化。

2020版《中國藥典》純化水質量應符合二部中關于純化水的相關規定,純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或實驗用水;可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用藥材的提取溶劑;口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑;非滅菌制劑用器具的精洗用水;也可用作為非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。純化水有多種制備方法,應嚴格監測各生產環節、防止微生物污染、確保使用點的水質。2020版《中國藥典》關于純化水的質量標準參見如下內容:

純化水

Chunhuashui

Purified Water

H2O 18.02

本品為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水,不含任何添加劑。

【性狀】 本品為無色的澄清液體;無臭。

【檢査】 酸堿度 取本品10ml,加甲基紅指示液2滴,不得顯紅色;另取10ml,加溴麝香草酚藍指示液5滴,不得顯藍色。

硝酸鹽 取本品5ml置試管中,于冰浴中冷卻,加10%氯化鉀溶液0.4ml與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml,搖勻,緩緩滴加硫酸5ml,搖勻,將試管于50℃水浴中放置15分鐘,溶液產生的藍色與標準硝酸鹽溶液[取硝酸鉀0.163g,加水溶解并稀釋至100ml,搖勻,精密量取1ml,加水稀釋成100ml,再精密量取10ml,加水稀釋成100ml,搖勻,即得(每1ml相當于1μgNO3)]0.3ml,加無硝酸鹽的水4.7ml,用同一方法處理后的顏色比較,不得更深(0.000 006%)。

亞硝酸鹽 取本品10ml,置納氏管中,加對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液(1→100)1ml與鹽酸萘乙二胺溶液(0.1→100)1ml,產生的粉紅色,與標準亞硝酸鹽溶液[取亞硝酸鉀0.750g(按干燥品計算),加水溶解,稀釋至100ml,搖勻,精密量取1ml,加水稀釋成100ml,再精密量取1ml,加水稀釋成50ml,搖勻,即得(每1ml相當于1μgNO2)]0.2ml,加無亞硝酸鹽的水9.8ml,用同一方法處理后的顏色比較,不得更深(0. 000 002% )。

氨 取本品50ml,加堿性碘 化 汞鉀試液2ml,放置15分鐘;如顯色,與氯化銨溶液(取氯化銨31.5mg,加無氨水適量使溶解并稀釋成1000ml)1.5ml,加無氨水48ml與堿性碘 化 汞鉀試液2ml制成的對照液比較,不得更深(0.000 03%)。

電導率 應符合規定(通則0681)。

總有機碳 不得過0.50mg/L(通則0682)。

易氧化物 取本品100ml,加稀硫酸10ml,煮沸后,加高錳酸鉀滴定液(0.02mol/L)0.10ml,再煮沸10分鐘,粉紅色不得完全消失。

以上總有機碳和易氧化物兩項可選做一項。

不揮發物 取本品100ml,置105℃恒重的蒸發皿中,在水浴上蒸干,并在105℃干燥至恒重,遺留殘渣不得過1mg。

重金屬 取本品100ml,加水19ml,蒸發至20ml,放冷,加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml與水適量使成25ml,加硫代乙酰胺試液2ml,搖勻,放置2分鐘,與標準鉛溶液,1.0ml加水19ml用同一方法處理后的顏色比較,不得更深(0.000 01%)。

微生物限度 取本品不少于1ml,經薄膜過濾法處理,采用R2A瓊脂培養基,30?35 ℃培養不少于5天,依法檢査(通則1105),1ml供試品中需氧菌總數不得過100cfu。

R2A瓊脂培養基處方及制備

酵母浸出粉 0.5g

蛋白胨 0.5g

酪蛋白水解物 0.5g

葡萄糖 0.5g

可溶性淀粉 0.5g

磷酸氫二鉀 0.3g

無水硫酸鎂 0.024g

丙酮酸鈉 0.3g

瓊脂 15g

純化水 1000ml

除葡萄糖、瓊脂外,取上述成分,混合,微溫溶解,調節pH值使加熱后在25 ℃的pH值為7.2±0.2,加人瓊脂,加熱溶化后,再加人葡萄糖,搖勻,分裝,滅菌。

R2A瓊脂培養基適用性檢查試驗 照非無菌產品微生物限度檢査:微生物計數法(通則1105)中"計數培養基適用性檢查"的胰酪大豆胨瓊脂培養基的適用性檢査方法進行,試驗菌株為銅綠假單胞菌和枯草芽孢桿菌。應符合規定。

【類別】 溶劑、稀釋劑。

【貯藏】 密閉保存。

2020版《中國藥典》注射用水質量應符合二部中關于注射用水的相關規定,注射用水必須在抑制細菌內毒素產生的條件下制備、儲存與分配。注射用水可作為配制注射劑、滴眼劑等無菌劑型的溶劑或稀釋劑,以及容器的精洗。為保證注射用水的質量,應減少原水中的細菌內毒素,監控蒸餾法制備注射用水的各生產環節并防止微生物的污染,應定期清洗與消毒注射用水系統。注射用水的儲存方式應經過驗證,確保水質符合質量要求,例如,推薦用戶在70℃以上保溫循環。2020版《中國藥典》關于注射用水的質量標準參見如下內容:

注射用水

Zhusheyong Shui

Water for Injection

本品為純化水經蒸餾所得的水。

【性狀】 本品為無色的澄明液體;無臭。

【檢査】 pH值 取本品100ml,加飽和氯化鉀溶液0.3ml,依法測定(通則0631),pH值應為5.0?7.0。

氨 取本品50ml,照純化水項下的方法檢査,但對照用氯化銨溶液改為1.0ml,應符合規定(0.000 02% ) 。

硝酸鹽與亞硝酸鹽、電導率、總有機碳、不揮發物與重金屬 照純化水項下的方法檢查,應符合規定。

細菌內毒素 取本品,依法檢查(通則1143),每1ml中含內毒素的量應小于0.25EU。

微生物限度 取本品不少于100ml,經薄膜過濾法處理,采用R2A瓊脂培養基,30?35 ℃培養不少于5天,依法檢査(通則1105),100ml供試品中需氧菌總數不得過10cfu。

R2A瓊脂培養基處方、制備及適用性檢查試驗照純化水項下的方法檢查,應符合規定。

【類別】 溶劑。

【貯藏】 密閉保存。

2020版《中國藥典》滅菌注射用水質量應符合二部中關于滅菌注射用水的相關規定,中國藥典滅菌注射用水不含任何添加劑,主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑,其質量符合中國藥典關于滅菌注射用水的相關規定。滅菌注射用水灌裝規格應適應臨床需要,避免大規格、多次使用造成的污染。2020版《中國藥典》關于滅菌注射用水的質量標準參見如下內容:

滅菌注射用水

Miejun Zhusheyong Shui

Sterile Water for Injection

本品為注射用水照注射劑生產工藝制備所得。

【性狀】 本品為無色的澄明液體;無臭。

【檢査】 pH值 取本品100ml,加飽和氯化鉀溶液0.3ml,依法測定(通則0631),pH值應為5.0?7.0。

氯化物、硫酸鹽與鈣鹽 取本品,分置三支試管中,每管各50ml,第一管中加硝酸5滴與硝酸銀試液1ml,第二管中加氯化鋇試液5ml,第三管中加草酸銨試液2ml,均不得發生渾濁。

二氧化碳 取本品25ml,置50ml具塞量筒中,加氫氧化鈣試液25ml,密塞振搖,放置,1小時內不得發生渾濁。

易氧化物 取本品100ml,加稀硫酸10ml,煮沸后,加高錳酸鉀滴定液(0.02mol/L)0.10ml,再煮沸10分鐘,粉紅色不得完全消失。

硝酸鹽與亞硝酸鹽、氨、電導率、不揮發物、重金屬與細菌內毒素 照注射用水項下的方法檢查,應符合規定。

其他應符合注射劑項下有關的各項規定(通則0102)。

【類別】 溶劑、沖洗劑。

【規格】 (1)1ml (2)2ml (3)3ml (4)5ml (5)10ml (6)20ml (7)50ml (8)500ml (9)1000ml (10)3000ml(沖洗用)

【貯藏】 密閉保存。

1.5 中國GMP與制藥用水

《中國GMP》(2010版)在"第五章 設備"的第六節中對制藥用水有明確的規定,具體如下:

第九十六條制藥用水應當適合其用途,并符合《中華人民共和國藥典》的質量標準及相關要求。制藥用水至少應當采用飲用水。

第九十七條水處理設備及其輸送系統的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。

第九十八條純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應當無毒、耐腐蝕;儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器;管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。

第九十九條純化水、注射用水的制備、儲存和分配應當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環,注射用水可采用70℃以上保溫循環。

第一百條應當對制藥用水及原水的水質進行定期監測,并有相應的記錄。

第一百零一條應當按照操作規程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒,并有相關記錄。發現制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規程處理。

在《中國GMP》(2010版)"附錄一 無菌藥品"中,對制藥用水細菌內毒素的監測要求如下:

第五十條 必要時,應當定期監測制藥用水的細菌內毒素,保存監測結果及所采取糾偏措施的相關記錄。

? 與《中國GMP》(1998版)相比,《中國GMP》(2010版)對制藥用水的要求更加接近歐盟GMP對制藥用水的要求,新版藥典采用更科學的方法來檢測水質質量,引入電導和TOC等國外流行的檢測指標。同時,《中國GMP》(2010版)采用"過程控制"分析理念,強調純化水、注射用水的制備、儲存和分配應當能夠防止微生物的滋生,取消了對制藥用水運行溫度的強制約束;另外,《中國GMP》(2010版)建議采用便于趨勢分析的方法保存數據,如制藥用水的電導、TOC、溫度和微生物監測數據等,強調自動化控制與記錄等方法的重要性,強調文件系統和整個系統的可追溯性。與此同時,國家標準《GB 50913-2013 醫藥工藝用水系統設計規范》與《水系統GMP實施指南(2010版)》等行業標準也為中國制藥用水系統的設計、建造、調試、驗證與維護提供了技術參考與法規建議。

轉自:CPHI 制藥在線